去势抵抗前列腺癌（CRPC）是前列腺癌治疗领域最棘手的阶段，患者预后差。尽管PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）已在BRCA1/2基因突变型CRPC患者中展现出确切疗效，但由于BRCA突变仅占全部CRPC患者的12-20%。这使得临床获益人群极为有限。因此，如何让更多非突变型患者从PARP抑制剂的治疗中获益，是当前亟待突破的瓶颈。近期，复旦大学实验动物中心严俊课题组、中国科学院上海药物研究所黄锐敏、陈小华课题组与复旦大学附属浦东医院朱汝健团队在《Theranostics》杂志上发表题为“CDK9 degrader induces BRCAness and sensitizes castration-resistant prostate cancer to PARP inhibitor”的研究工作，证明了CDK9蛋白降解剂可诱导“BRCAness”表型，从而增敏PARP抑制剂抑癌效果。这为非BRCA突变型患者提供新的治疗策略。
研究发现，转录调控激酶CDK9在转移性CRPC中显著高表达，并与患者不良预后密切相关。团队利用前期开发的高选择性CDK9蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）分子D45，在CRPC细胞中实现高效降解CDK9蛋白。机制研究表明，D45通过降解CDK9而抑制RNA聚合酶II的转录延伸活性，进而在转录层面系统性下调BRCA1/2和RAD51等同源重组修复（HRR）关键基因的表达。该作用在BRCA功能完好的CRPC细胞中成功诱导出“BRCAness”表型，使其对PARP抑制剂敏感。基于此机制，研究团队提出了一种“序贯治疗策略”：先以低剂量D45诱导CRPC细胞进入DNA修复缺陷状态，再给予PARP抑制剂奥拉帕利进行后续攻击。体内外实验均证实该联合方案具有显著协同抗肿瘤效应，可有效延缓肿瘤进展，且耐受性良好。
该研究重新定义了CDK9靶向药物的临床潜能：其不仅表现为直接的转录抑制效应，更是一种能够重塑肿瘤DNA损伤修复状态的“合成致死增敏剂”。通过药理学手段诱导BRCAness表型，该策略巧妙绕过了对内源性BRCA突变的依赖，为扩大PARP抑制剂在前列腺癌中的获益人群提供了新的分子基础。
我们借用“引蛇出洞”成语的寓意：把顽固的CRPC肿瘤比作藏于深洞中的“狡蛇”——当其同源重组修复功能完好时，它隐匿于洞穴中，对PARP抑制剂不敏感。而CDK9靶向药物则如同精准的“诱饵”，诱导其产生同源重组缺陷，将隐身的狡蛇引出洞穴，进而被PARP抑制剂高效杀伤。这篇文章被期刊遴选为封面论文。
参考文献：
论文链接：https://www.thno.org/v16p7495.htm