组织驻留巨噬细胞（包括脑实质的小胶质细胞和外周器官的巨噬细胞）广泛分布于机体各组织，在维持组织稳态、免疫防御和损伤修复中发挥重要作用1-3。如果巨噬细胞携带致病基因突变，将会引起包括涵盖中枢和外周系统的多种疾病。如果能用外源性健康的巨噬细胞替换体内的病理性巨噬细胞，则能完成致病基因修正，基因治疗该类疾病。然而，由于不同组织中巨噬细胞具有复杂的来源和维持机制，如何同时实现中枢和外周巨噬细胞的有效替换一直是领域内的重要挑战。传统骨髓移植（traditional bone marrow transplantation, tBMT）能够实现外周造血系统重建，并促进外周来源免疫细胞在机体内的长期定植4，但受血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）限制，外周来源细胞难以进入中枢神经系统并替代脑内原生小胶质细胞。
2020年，复旦大学彭勃团队首次建立了基于骨髓移植的小胶质细胞替换技术Mr BMT（microglia replacement by bone marrow transplantation）。该策略通过CSF1R抑制剂清除脑内原生小胶质细胞，为供体来源细胞进入中枢神经系统创造生态位，从而突破血脑屏障限制，实现脑内小胶质细胞高效重建5。近年来，该策略已在多种神经系统疾病研究中展现出良好的应用前景6-8。Mr BMT作为一种全身性的治疗策略，除了中枢神经系统的小胶质细胞外，其还能影响外周组织的巨噬细胞。其实现的外周组织巨细胞替换效率，以及对外周组织的潜在影响，缺乏系统性的研究。
图1 全球首次实现的小胶质细胞替换策略5
2026年8月14日，复旦大学饶艳霞、彭勃团队在Advanced Science期刊发表题为Mr BMT achieves systemic macrophage replacement with preservation of tissue homeostasis的研究论文。该研究系统研究了Mr BMT介导的全身巨噬细胞替换特征，并发现供体来源巨噬细胞能够在不同组织环境中逐渐适应，同时维持长期组织稳态。该研究表明，Mr BMT不仅是一种高效的小胶质细胞替换策略，也能够实现长期稳定的系统性巨噬细胞替换，从而为同时包括神经系统和外周系统症状的疾病治疗奠定基础。
图2 本研究的论文封面截图9
一、Mr BMT突破传统骨髓移植限制，实现中枢与外周巨噬细胞的系统性替换
为揭示Mr BMT介导的系统性巨噬细胞替换特征，研究团队首先分析了CSF1R抑制剂PLX5622对不同组织驻留巨噬细胞的影响。结果发现，与脑内小胶质细胞类似，肝、肾、肺和脾等外周器官中的巨噬细胞在PLX5622处理后均出现明显减少。
进一步研究显示，接受Mr BMT处理后，供体骨髓来源细胞不仅能够高效重建脑内小胶质细胞群体，也能够进入多个外周器官并形成稳定的组织驻留巨噬细胞群体。移植后9个月，肝、肾、肺和脾中仍保持较高比例的供体来源巨噬细胞。这一结果表明，Mr BMT带来的影响并不局限于脑内小胶质细胞替换，而是一种稳定的能够同时作用于中枢神经系统和外周组织的系统性巨噬细胞替换策略。
二、供体来源巨噬细胞逐渐获得所在特定组织的细胞特征，但仍保留发育来源印记
在实现多个器官巨噬细胞替换后，一个重要问题是：这些供体来源替换的细胞是否能够真正获得不同组织驻留巨噬细胞的身份。研究团队进一步利用转录组和表观遗传分析，对肝、肾、肺和脾中的替换细胞进行了系统研究。结果发现，供体来源巨噬细胞进入不同组织后，会受到局部微环境的持续塑造，逐渐获得相应器官的分子特征，其转录表达谱不断向原生组织驻留巨噬细胞靠近。然而，即使在移植后9个月，这些细胞仍保留与胚胎来源组织驻留巨噬细胞不同的分子特征。这些结果表明，组织微环境能够持续塑造替换巨噬细胞的身份，但其发育起源的影响仍长期存在。
三、系统性巨噬细胞替换能够长期维持组织稳态
由于Mr BMT能够在多个外周器官建立巨噬细胞替换体系，研究团队进一步评估这种广泛细胞重塑是否会影响机体长期稳态。研究团队从组织结构、代谢状态、神经行为及免疫功能等多个层面对Mr BMT小鼠进行了系统评估。
染色以及肝肾功能结果显示，长期Mr BMT后，小鼠肝、肾器官均未观察到明显的组织结构与功能异常；代谢笼检测及行为学分析也未发现小鼠在能量代谢、活动能力及认知行为等方面出现长期异常，提示全身性巨噬细胞替换并未对机体整体生理功能造成明显影响。为了进一步评估替换后的巨噬细胞的免疫功能，研究团队利用脂多糖（LPS）建立急性炎症模型。结果显示，LPS刺激后，Mr BMT小鼠肝、肾、肺和脾等多个器官中的免疫响应仍能被有效激活。尽管替换早期由于免疫重建过程，小鼠对LPS刺激表现出一定程度的炎症反应增强，但在移植后第9个月，Mr BMT小鼠对LPS的整体免疫应答已与正常小鼠基本一致，说明广泛的巨噬细胞替换并未削弱或异常改变机体的先天免疫功能。
这些结果表明，尽管供体来源巨噬细胞与原生组织驻留巨噬细胞之间仍存在一定的分子和表观遗传差异，Mr BMT介导的系统性巨噬细胞替换并未明显影响机体组织稳态、器官功能及先天性免疫应答，为该策略进一步用于神经系统疾病治疗以及巨噬细胞相关疾病研究提供了重要依据。
图3 本文章主要结论的总结图
复旦大学饶艳霞研究员和彭勃教授是本论文的通讯作者，徐誉菲、邹妙湛、白芸上、何旸博士是本研究的共同第一作者，团队成员金至皓、杨宝智、杜金金、欧阳霈、蔡媛媛、张煜恒、杜冰滢医生、葛程程医生、龚健安医生、李小钰博士共同参与了这项研究。本研究得到了上海第六人民医院郑元义教授和复旦大学中山医院丁晶教授的支持。该研究在脑科学与类脑研究国家科技重大专项、国家自然科学基金、中国博士后创新人才支持计划、中国博士后科学基金、上海市基础研究试点项目、昌平实验室及临港实验室等项目的资助下完成。
论文全文链接http://doi.org/10.1002/advs.202519669
参考文献
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