尿路上皮癌（UBC）是一种恶性肿瘤，以其高复发率和高死亡率而著称。肿瘤干性样细胞（Cancer Stem-like Cell, CSC）的存在是导致这一现象的关键因素之一。肿瘤干性的维持不仅受到内在信号通路的影响，还受到肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）乃至更广泛的肿瘤宏环境（Tumor macroenvironment，TMaE）的外在因素的共同调控。本研究团队在先前的研究中陆续发现，在膀胱癌中，肿瘤相关成纤维细胞（CAF）通过miR-146a-5p调控CAF的胞外基质SVEP1的表达，并激活癌细胞中的STAT3通路，从而促进CAF和UBC细胞形成CSC的小生境（niche），导致肿瘤对化疗产生耐药性。此外，我们还发现高胆固醇血症患者血液中的氧化型LDL（ox-LDL）通过激活JAK2/STAT3通路，促进UBC肿瘤干性的维持（Cancer Res.2021和2023），这为我们揭开了UBC干性维持机制的一角。由此可见，理解癌症干性维持与CSCs和TME相互作用的关键调节网络对于癌症的发生和复发具有重要意义。
肿瘤间质中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是一群不可忽视的免疫细胞群体。在某些实体瘤中TAM甚至可高达50%占比。巨噬细胞的招募和极化在介导癌细胞与肿瘤间质之间相互作用中扮演着举足轻重的角色，可促进癌症生长、免疫逃逸和复发。因此，靶向TME内的CSC和巨噬细胞之间的串扰将会是一种很有希望的癌症治疗策略。2024年10月7日，复旦大学实验动物中心严俊博士的科研团队联合中国科学院上海药物研究所黄锐敏博士团队、复旦大学附属浦东医院朱汝健博士团队和重庆大坪医院刘秋礼博士团队一起在《Theranostics》(中科院1区)杂志上发表了题为“SPOP downregulation promotes bladder cancer progression based on cancer cell-macrophage crosstalk via STAT3/CCL2/IL-6 axis and is regulated by VEZF1”的研究论文，报道了UBC中新的肿瘤干性调控的机制。
泛素介导的蛋白质降解是影响癌症发展的关键生物学过程。SPOP作为一种E3泛素连接酶，在调节T细胞免疫反应中扮演着重要角色。在前列腺癌中，SPOP的MATH结构域——负责酶与底物相互作用的区域——常常发生高频突变，这导致SPOP失去了降解包括AR、ERG和BRD2-4在内的核定位癌蛋白的能力。而在肾癌中，缺氧条件下SPOP蛋白的细胞浆定位导致了抑癌蛋白PTEN的降解。这种SPOP蛋白的功能二元性揭示了其在癌症中的复杂作用。在泌尿系统肿瘤中，作为三大肿瘤之一的尿路上皮癌（UBC），SPOP所扮演的角色仍然是一个未解之谜。
在此项研究中，我们确定在UBC患者中经常下调的SPOP在调节癌症干性和免疫抑制TME中起抑制作用。SPOP的下调导致负责UBC干性调控的关键蛋白STAT3的蛋白稳定化上升，CCL2表达和分泌增加，从而促进巨噬细胞募集和向M2型TAM极化。在反馈回路中，极化的巨噬细胞分泌IL-6，进一步激活UBC细胞中的STAT3信号传导，从而维持癌症干性。此外，我们还发现转录因子VEZF1的缺失是导致UBC患者中SPOP下调的关键驱动因素，而VEZF1与SPOP的共同下调预示着UBC患者的预后不佳。
我们借用《庄子·大宗师》“泉涸，鱼相与处于陆，相呴以湿，相濡以沫，不如相忘于江湖”中成语“相濡以沫”,生动地描绘了在肿瘤内在选择压力下，TME中TAM与CSC之间协同调控形成的共栖关系。这篇文章被期刊遴选为封底封面论文。
总之，我们的研究揭示了SPOP在尿路上皮癌（UBC）中扮演的抑癌角色，证实了SPOP通过靶向降解STAT3癌蛋白来限制膀胱癌干细胞（CSC）的特性以及肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的招募和极化。此外，我们还提出了通过靶向CCL2的受体CCR2和靶向IL-6的中和性IL-6抗体来抑制UBC的干性和恶性进展的新策略，为SPOP表达低下的UBC患者提供了潜在的治疗新途径。
封底插图：在肿瘤内部恶劣的环境中，膀胱癌细胞（喻为红鱼）通过释放趋化因子CCL2来吸引巨噬细胞（喻为黑鱼）。作为响应，巨噬细胞释放细胞因子IL-6，辅助肿瘤细胞的增殖和干性维持，形成了一种促进肿瘤恶性生长的共生关系。这种互作关联揭示了肿瘤微环境中细胞间复杂的相互作用，也凸显了肿瘤进展中的关键调控机制。